在宣告世界第一批体细胞克隆猴诞生一年之际，上海科学家再次宣告成功培育出世界首例非人灵长类疾病动物模型——生物节律紊乱体细胞克隆猴模型。今日，我国尖端归纳英文期刊《国家科学谈论》在线宣布了相关系列研讨论文。

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生物节律俗称“生物钟”，雄鸡报晓、蜘蛛深夜结、向日葵清晨开花……自然界中的生物大部分都依照时刻节奏来调理本身活动。科学家现已注意到，现代生活所带来的人类生物节律紊乱与睡觉妨碍、神经退行性疾病（如阿尔茨海默症）、精神疾病（如郁闷症）、糖尿病、肿瘤，以及心血管疾病等密切相关。

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但是，由于小鼠、果蝇等传统动物模型与人的昼夜活动周期、脑结构和代谢速率等存在显着差异，极大限制了生物节律紊乱相关疾病机理和诊治手法的研制。因而，树立与人类最接近的非人灵长类动物模型火烧眉毛。

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以国家严峻需求为导向，我国科学院脑科学与智能技能杰出立异中心（神经科学研讨所）、上海脑科学与类脑研讨中心，在我国科学院战略性先导科技专项（B类）“脑认知与类脑前沿研讨”和上海市市级科技严峻专项“全脑神经联接图谱与克隆猴模型方案”的大力支持下，经过两年多尽力，在世界上初次成功构建起了一批节律紊乱的基因修改猴和克隆猴。经过这批生物节律紊乱疾病模型猴，科学家现已发现其体内与炎症、郁闷等相关的基因表达水平显着上调。

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该效果标明，我国正式敞开了批量化、标准化创立疾病克隆猴模型的簇新年代，将为脑认知功用研讨、严峻疾病前期确诊与干涉、药物研制等供给新式高效的动物模型。该效果的使用有助于缩短药物研制周期、进步药物研制成功率，将极大促进生命科学和医学展开，加快我国新药创制与研制。

半年来，我国科学院神经科学研讨所非人灵长类研讨中心连续出世了五只小小的食蟹猴。它们夜里睡不沉、白日易受惊，并且遗传布景彻底相同——由于它们悉数由一只被敲除了生物节律基因BMAL1的山公的皮肤细胞克隆而来。

今日，这五只萌猴相片登上了我国尖端归纳英文科学期刊《国家科学谈论》杂志的封面。“孙悟空拔一把毫毛变一群小猴的愿望，咱们总算完结了！”我国科学院神经科学研讨所所长蒲慕明院士表明，这次的克隆猴来自青年基因修改猴的老练体细胞，这使我国在树立非人灵长类动物模型的世界竞争中的抢先优势进一步扩展，将为新药研制带来新的曙光。

据悉，很快将有多支世界科研团队全职入驻坐落松江区的G60脑智科创基地，环绕包含克隆猴在内的非人灵长类模型展开前沿研讨。

抢先优势进一步扩展，世界团队接连不断

一严峻就会捧首，见了保育员就心跳加快，白日晚上无规律地睡觉——在神经所非人灵长类研讨中心的孵育箱里，一只编号B1的食蟹猴断奶之后体现出了与本体基因修改猴A6显着相同的生物节律紊乱症状。

担任基因修改猴克隆的神经所研讨员孙强告知记者，一年前在沪诞生的世界第一批体体细胞克隆猴“中中”和“华华”，突破了体细胞克隆非人灵长类动物的技能瓶颈，紧接着研讨团队就投入了严峻的疾病模型猴的探究中。

“完结体细胞克隆猴仅仅第一步，咱们的终究意图是取得各种品系的疾病模型猴。”蒲慕明说，这关于世界脑科学研讨和新药研制太重要了，能够说是限制生命科学展开的最重要的瓶颈之一。

现在，世界上最常用的疾病动物模型，如小鼠、果蝇，都与人相差甚远，其定论很难推行到人体。所以新药研制即便经过了动物试验，进入临床阶段还会有高达90%的失败率。而临床试验则是药物研制投入资金最密布的阶段，假如能够进步新药在动物试验期的准确率，则将大幅提高新药研制功率、节约数以亿元计的研制费用。

一起，人类很多与神经系统相关的疾病，如阿尔茨海默症、自闭症、心脑血管疾病等，很难经过小鼠来模仿。“没有山公作为试验动物模型，神经科学很难有实质性推动。”蒲慕明说，这便是神经所毕十年之功，全力霸占克隆猴及疾病模型猴这一难关的原因。

2016年，研讨团队使用基因修改技能开端了树立疾病模型猴的探究。“咱们敲除了五只食蟹猴胚胎中的生物节律基因BMAL1，其间有三只基因敲除彻底，而编号A6的公猴症状体现最为显着。”论文通讯作者之一、神经所研讨员张洪钧介绍，他们从A6猴身上取下皮肤细胞，取得了五只编号从B1到B5的生物节律紊乱的疾病模型猴。

“中中”“华华”效果发布时，有人曾质疑，它们的成功克隆是由于使用了流产胎猴的细胞，不算真实的体细胞克隆。“但现在咱们能够清晰回应，体细胞克隆猴是可行的，并且还能够展开成遗传布景彻底共同的疾病模型。”蒲慕明说，今日的效果完结了可行性演示，现在已有更多疾病模型猴已在研制中，如阿尔茨海默症、自闭症、脑胶质瘤、眼科疾病等，有望在短期内投入使用。

“一年前，我以为世界同行追赶上咱们的时刻是一年，但这次论文宣布后，咱们在世界上的抢先优势进一步扩展。”蒲慕明泄漏，现在美国、澳大利亚、以色列和欧洲一些国家都有科学家团队向神经所提出协作意向，很快将有多支世界科研团队全职入驻松江区，使用包含疾病克隆猴在内的非人灵长类模型展开前沿研讨，这将为上海集聚起一批世界顶尖科学家。

建“我国的杰克逊试验室”，做全球供货商

作为树立疾病模型猴的初测验，生物节律紊乱克隆猴的诞生，为神经科学研讨范畴带来了新的曙光。据张洪钧介绍，现代生活所带来的生物节律紊乱，现已在临床上被发现是神经退行性疾病的发病目标之一，它还与郁闷症等精神疾病、心血管疾病、变老、肿瘤等相关，但由于缺少适宜的动物模型，相关科研一向无法深入展开。

“生物节律的调控有好几个中心基因，而BMAL1是其间影响最大的一个。”张洪钧说，基因敲除后，出世不到一年的A6猴的睡觉就呈现了变老现象，已与人类老年期相似，一年后又呈现了焦虑、郁闷、精神分裂等严峻症状，一起经过血液检测发现了激素水平反常。也便是说，有了遗传布景共同的疾病模型猴，就能研讨相关发病生理目标，还可进行药物干涉，这将大大推动相关疾病的研讨。

此外，疾病猴模型还可用于研讨免疫治疗引起的副作用——文献显现，在试验猴身上调查到了由免疫疗法引起的免疫因子风暴和脑水肿，而这种现象无法在小鼠等传统形式动物上模仿。

“美国的杰克逊试验室是全球试验鼠的最大供货商，其要害之一便是具有安稳品系的基因修改小鼠。”蒲慕明说，未来，坐落松江区的G60脑智科创基地将在全球首先树立试验猴供给渠道，展开疾病模型猴的安稳品系，由此展开起脑疾病确诊、药物检测及干涉等一系列研制与产业化项目。

昨日，神经所与我国科学院上海药物研讨所签订了战略协作协议，两边将共同开发用于新药研制的疾病猴模型。

作者：许琦敏