最近，一则临床数据将通用型CAR-T疗法面向了风口浪尖。

6月10日，美国加州的基因修改生物技能公司Caribou宣告，此前承受Caribou“通用型”CAR-T疗法CB-010 I期临床实验的6名患者中，有3名在医治后的6个月内呈现癌症复发的状况。

Caribou Biosciences总裁兼首席执行官Rachel E. Haurwitz博士在回复《华夏时报》记者的邮件中表明：“ANTLER 的I期实验中，研讨人员归入复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(r/r B-NHL)患者。此前一周(6月17日前)，咱们发布了第一批服用CB-010的6名患者数据。其间，6名患者均伴有侵袭性疾病，且(实验前)承受过医治的人次中位数为3.”上述说法意味着，其间有3人曾承受过其他医治，并因没有到达方针获益，而参加此次实验。

Haurwitz博士进一步表明，“最近对第一位承受ANTLER实验医治的患者进行的评价显现，他们的CR(完全缓解率)保持在12个月，咱们对此备受鼓动。”

质疑

揭露材料显现，CB-010 是一款靶向 CD19 的同种异体 CAR-T 疗法，也是全球首个在临床研讨中敲除 PD-1 的同种异体 CAR-T 疗法，用于医治复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。值得一提的是，CB-010 运用其共同的基因修改技能生成，用 chRDNA/Cas9 敲除编码 PD-1 的基因，以此削减 CB-010 的耗竭，完结更耐久的抗肿瘤活性。

5月12日，Caribou Biosciences公司宣告，其根据CRISPR基因修改改造的即用型CAR-T疗法CB-010，在医治复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期临床实验中获得活跃成果。在承受初始剂量的5名患者中，获得100%总缓解率和80%的完全缓解率。

在安全性方面，公告中表明，没有发现移植物抗宿主病，1例患者产生1级细胞因子开释综合征(CRS)和3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)，被界说为剂量约束性毒性。该患者承受tocilizumab和类固醇医治后，在39小时内康复，并且到达完全缓解。

“咱们的CB-010初始数据令人兴奋。这些临床成果是验证咱们基因组修改渠道向前迈出的重要一步。”Haurwitz博士说，“CB-010是首款敲除PD-1的临床期同种异体CAR-T疗法，这一基因组修改战略旨在约束CAR-T细胞过早耗竭，或许保持抗肿瘤活性，更好消除肿瘤并改进医治指数。咱们将在下个月的欧洲血液学会年会上发布更多中期实验成果。”

但是，在6月10日发布的后续随访数据显现，此前承受Caribou“通用型”CAR-T疗法的6名患者中，有3名在医治后的6个月内呈现癌症复发的状况。

对此，有业内人士解读称，在Caribou进行的整个1期ANTLER实验中，不只存在样本容量小，仅有6名患者的问题，并且这6名患者还涣散在滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)以及原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)这四大适应症中。这样的数据意味着，Caribou的这次1期实验，寻求的便是CB-010对各适应症的初期反响，并未对不同适应症进行差异化规划。根据这样的布景，实践癌症复发率这项数据的含义并不大，并不能算作CB-010的失利，相反其不俗的缓解率和极低的副作用，反而证明CB-010有望应用于这四大适应症中。

Haurwitz博士也持有相同的观念，她在回复本报记者的邮件中称，“咱们信任，CB-010的这些开端成果在现有同种异体CAR-T细胞医治范畴十分有远景。研讨人员和咱们信任，在这种低剂量水平(4000万CAR-T细胞)下，6个月时到达40%(2/5)的完全缓解率是十分有期望的。根据这些初始数据，咱们以为CB-010有或许成为r/r B-NHL患者的一种改变办法。”

谈及下一步方案，Haurwitz博士指出：“在实验组患者完结剂量水平为1(4000万CAR-T细胞)的给药后，咱们的研讨辅导委员会开会检查数据，并主张剂量晋级至剂量水平2(8000万CAR-T细胞)。下一步，咱们将持续监测剂量水平为1的患者，并已开端招募剂量水平为2的患者，因为在剂量水平为1时，成果很有期望。”

几乎在CB-010发表高复发率数据的一起，诺华的传统自体CAR-T疗法Kymriah也发布了长时刻随访数据。详细来看，Kymriah疗法5年总生存率(OS)为55%(95% CI:43-66)，而5年无事情生存率(EFS)则为42%(95% CI:29-54)。实验长时刻追寻成果显现有82%(95% CI:72-90)的病患呈现缓解。

这也让“通用型”CAR-T疗法遭到了商场的质疑，有投资者乃至持失望心情，以为，“通用型”CAR-T疗法永久不会替代自体CAR-T疗法，Caribou股价更是在随访数据发布后的两个买卖日中暴降41.5%。相同聚集“通用型”CAR-T疗法的公司Allogene、CRISPR Therapeutics、Precision Biosciences 等均遭到牵连，股价也在最近两个买卖日呈现接连暴降。

应战

CAR-T产品，指的是经过基因改造的T细胞，配备有嵌合抗原受体(CAR)，能使T细胞辨认并消除表达相应抗原的细胞。现在已获批上市的7款CAR-T免疫细胞疗法，经过改造患者自身免疫性T细胞来进犯并炸毁恶性肿瘤，在医治多种晚期血液肿瘤患者中，效果现已被遍及认可。

因为自体CAR-T存在价格昂扬、产能低一级“卡脖子”问题，近两年，通用型CAR-T疗法开端遭到广泛重视。据不完全统计，全球已有Allogene、CRISPR Therapeutics、Celyad、Precision BioSciences等企业布局了异体CAR-T疗法，并进入了临床阶段。在国内，北恒生物、传奇生物、科济药业、亘喜生物等也在开发相关疗法。

不过，因为基因自身的差异性，也导致了通用型CAR-T面对安全问题的应战，比方异体移植细胞进犯宿主细胞引发移植物抗宿主病(GvHD)，宿主抗移植物反响(HVGR)阻止异体细胞体内扩增，效果较差等。别的“外来”的T细胞很大或许会引发广泛的、拔苗助长的免疫反响，比方细胞因子开释综合征(CRS)。

对此，需求经过根据iPS重编程技能和CRISPR基因修改技能敲除异体CAR-T上的TCR与MHC I(或称HLA I)以处理相关问题。

与其他公司比较，Caribou 开发通用疗法的 “主力” 在于杂交 RNA-DNA(hybrid RNA-DNA)分子技能。博士以为：“咱们真实的重点是运用咱们的下一代 CRISPR 技能渠道真实进步通用型细胞疗法的耐久性，使它们可以与自体 CAR-T 竞赛。”

国内方面，前不久凭仗自主研制的CAR-T疗法西达基奥仑赛(商品名：Carvykti)成功“出海”的传奇生物，具有同种异体细胞疗法渠道，其开发了靶向CD20的异体CAR-T产品LUCAR-20S，现在处于I期临床实验。

北恒生物的CTA101选用CRISPR基因修改技能，敲除TRAC基因以防止移植物抗宿主病，一起敲除CD52基因并联合运用抗CD52单抗防止患者对CAR-T细胞的排异反响，延伸UCAR-T细胞的体内存续时刻，该药已于本年3月17日获得临床答应。

本年2月，亘喜生物宣告其同种异体CAR-T细胞疗法TruUCAR渠道获得多项发展，根据该渠道，亘喜生物开发了GC502、GC027等即用型同种异体CAR-T产品。

科济药业则经过自主研制的THANK-UCAR渠道开发通用型CAR-T疗法，现在已知在研产品靶向BCMA。

虽然研制遍地开花，一个事实是，截止现在，全球获批的 5 款 CAR-T 均为自体疗法，尚无可用的通用型 CAR-T 疗法。全球首款通用型CAR-T疗法花落谁家，终究仍是要靠数据说话。